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研发故事

2020年3月17日,由中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所历时21年研制的“桑枝总生物碱及其片剂”,获国家药品监管局批准上市,适应症为2型糖尿病,成为全球首个植物来源有效组分降血糖天然药物,也是糖尿病治疗领域唯一的植物来源有效组分天然药物。北京五和博澳药业有限公司为桑枝总生物碱片的上市许可持有人。


作为中西合璧,跨学科、跨领域集成的原创性成果,桑枝总生物碱片不同于传统中药,也不同于现有化药,兼具化药与中药的综合临床优势。


项目研究得到国家十一五、十二五、十三五重大新药创制专项、国家中医药管理局开发专项、国家自然基金,北京市自然基金,北京市创新药物、十病十药专项、重大项目转化, 中关村重大前沿原创高精尖项目,广西自治区科技专项,中国医学科学院医学与健康科技创新工程、药物所天然药物活性物质与功能国家重点实验室项目等多项基金支持,获中国发明专利、美国和日本PCT专利授权。作为重大专项成果,该项目列入药审中心(CDE)优先评审品种,得到国家药监局、药品审评中心的大力支持与积极推进。


中国医药报以“守正创新,21年磨一剑,中药创新药桑枝总生物碱片获批上市”为题, 对产品获批消息给予头版头条报道。


从立项到获批上市,历经20多年时间,凝聚着几代科学家的心血。桑枝总生物碱片的研发过程,充分体现了“传承精华,守正创新,加快推进中医药现代化、产业化”的发展理念。


源于《本草纲目》和《本草图经》关于桑属植物治消渴病的记载,90年代初,药理学家谢明智教授带领团队,通过体内外药理学研究,对百余种中药植物进行筛选,首次发现了桑枝水和/或醇提取物具有很强的α葡萄糖苷酶抑制剂作用,在此基础上,开发了治疗糖尿病的中药粗制剂“桑枝颗粒”,于1999年上市。这部分研究工作不仅为桑科植物治疗消渴病提供了明确的现代医学理论依据,也为后续桑枝总生物碱片研发奠定了基础。


桑枝总生物碱片


受当时科研条件限制,“桑枝颗粒”仍采取传统的水提醇沉工艺,降血糖物质基础不明确,无法实现质量可控,仅以当时大多采用的“多糖”作为质控指标,作为传统粗制剂,市场认可度低,与化药相比没有竞争力。


为实现物质基础明确,作用机理清楚,知其然知其所以然,1999年, 中国医学科学院药物研究所刘玉玲教授提出对桑枝降血糖有效部位及其制剂进行立项研发。由刘玉玲教授、申竹芳教授领衔,依托医科院药物所完整的新药研发链条和现代科技支撑,多学科协作联合攻关,在粗制剂基础上,展开深入系统的研究,突破了系列技术壁垒。院企产学研合作,完成了高标准临床研究,成功实现了产品化、产业化和现代化。


突破系列技术壁垒

桑属植物为药材开发降糖新药,备受日本、欧洲以及国内众多研究机构的关注,但由于制约环节多、技术壁垒高、系统集成难度大,始终未能成药。


1、微量水溶性生物碱的富集

桑枝,是种桑养蚕的副产物,以桑枝为药材开发降糖药,变废为宝,更具资源优势。但无论是桑叶、桑根皮还是桑枝,生物碱含量均极低,不足0.1%,且为水溶性成分,要达到中药有效部位50%以上的技术要求,极具考验。


依托现代天然药物分离技术,经历了上万次的试验、优化,最终确定了工艺条件,生物碱富集近1000 倍,总生物碱含量稳定在60%左右。


桑枝总生物碱片


2、化学结构的准确鉴定

研究团队采用通过元素分析、红外、核磁、高分辨质谱、液质联用、离子色谱等多种分析技术,对桑枝总生物碱活性成分进行分离与鉴定,明确了活性成分由DNJ、FA、DAB等多羟基生物碱组成。


3、复杂成分的质量控制

桑枝水溶性提取物中,生物碱为微量成分,而更多的是氨基酸、多糖、有机酸等,组成复杂。依托多种现代仪器与分析手段,不仅对总生物碱及其组成比例进行准确定量,还对非生物碱成分进行了定性与定量,有效部位提取物中,总定量成分达90%以上。


此外,还对树脂残留、重金属等进行严格监控,限量均<10ppm。


4、剂型先进

在确保口感、硬度和脆碎度的前提下,产品还具有良好的崩解性,在口腔唾液作用下,可实现快速崩散,对于存在咀嚼功能障碍的患者,提高用药顺应性。


5、产业化发展

药物所研发团队与五和博澳合作,攻克了成果转化和产业化发展的制约,构建了全国首条针对水溶有效组分提取分离的自动化智能制造生产线,工艺重复性好,总生物碱含量及生物碱组成比例均一稳定。


作为全球首个植物来源的有效组分降血糖天然药物,开创了糖尿病治疗新模式。上市以来,不断获得各项荣誉,荣登人民日报健康中国2020年度十大新药榜首;入选中华中医药学会2020年度中医药十大学术进展;

2020年9月19日,“守正创新,讲好中国故事—中西合璧的桑枝生物碱研究”学术研讨暨成果发布会,在北京协和医学院一号礼堂隆重召开。新华社、科技日报、光明日报、人民政协报等20多家媒体进行报道。

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注释:

[1] 中国糖尿病杂志2020年7月第28卷第7期,2020,555-560